Una controversia doctrinal muy importante fue arrastrada de una época anterior —el asunto de la naturaleza de Cristo. El concilio de Calcedonia (451) había definido la naturaleza de Cristo como doble: completamente divina y completamente humana. La decisión del concilio no convenció a muchos del Oriente. Los oponentes de esta decisión tomaron el nombre de monofisitas (una naturaleza). Prácticamente todo Egipto y Abisinia, parte de Siria y la mayor parte de Armenia adoptaron el monofisismo y lo han retenido hasta el presente. En un esfuerzo por apaciguar esta gran sección del mundo oriental, el emperador Zenón (474-91) de Constantinopla emitió un decreto que prácticamente anulaba la definición de Calcedonia, pero el único resultado fue indisponer al Occidente. En otro esfuerzo por aplacar a los monofisitas, el emperador Justiniano (527-65) emitió una serie de edictos en 544 que también comprometía la definición de Calcedonia en favor de la interpretación Alejandrina, diciendo que la naturaleza humana de Cristo estaba subordinada a la divina. El papa Virgilio (538-55) que debía su oficio a la influencia imperial, al principio rehusaba aceptar la decisión de Justiniano, pero la presión imperial en 548 lo indujo a consentir. Dos años después cambió de opinión y se negó a asistir a un concilio para discutir el asunto. Al fin del concilio de 553, el papa Virgilio fue excomulgado, y los edictos de Justiniano recibieron autorización del concilio. Entonces el papa se excusó y aceptó la decisión del concilio, y la excomunión fue quitada. Todavía se hizo otro intento de conciliar a los monofisitas. Mediante la influencia del Patriarca Sergio de Constantinopla, el Emperador Heraclio propuso una interpretación doctrinal que en 633 produjo reacción favorable de los monofisitas. Esta interpretación desvió la discusión de la naturaleza a la voluntad o energía, declarando que Cristo tenía una energía o voluntad divina-humana. El papa Honorio (625-38) fue consultado y contestó que Cristo tenía una voluntad, pero que la expresión "energía" no debía usarse, porque no era escrituraría.
Los siguientes papas adoptaron el otro lado de la cuestión. Uno de ellos, el papa Martín I (649-55), desafió la orden del emperador Constancio II (642-68) de no discutir el asunto, y reunió al sínodo romano en 649, que, entre otras cosas, condenó la orden del emperador. El emperador rápidamente capturó al papa y lo envió a morir en el exilio. Sin embargo, los monofisitas, mientras tanto, habían sido subyugados por la invasión mahometana, así que para complacer a Roma y restaurar la unidad, el emperador Constantino IV (668-85) convocó el sexto concilio universal en Constantinopla en 680-81, que declaró que Cristo tenía dos voluntades. Es muy interesante que este concilio condenara al llamado infalible papa Honorio por hereje.